Xenotransplantacja — przeszczepianie organów, tkanek lub komórek między różnymi gatunkami, najczęściej od genetycznie zmodyfikowanych świń do ludzi — jest postrzegana jako obiecujące rozwiązanie niedoboru narządów. Jednak odrzucanie przeszczepów pozostaje największą przeszkodą. Nowe, pionierskie badanie prowadzone przez zespół z udziałem brazylijskich naukowców opisuje w nikczemnym, wielowymiarowym ujęciu reakcje układu odpornościowego u pierwszego żyjącego pacjenta, któremu przeszczepiono nerkę od genetycznie zmodyfikowanej świni. Wyniki podkreślają, że kontrola znana z klasycznych przeszczepów międzyosobniczych nie wystarczy, by zapewnić długoterminowe przeżycie takiego przeszczepu.
W marcu 2024 roku 62-letni mężczyzna z końcową niewydolnością nerek przeszedł operację w Massachusetts General Hospital (placówka współpracująca z Harvard Medical School) w Bostonie. Operację kierował brazylijski nefrolog Leonardo Riella, wskazywany w artykule jako jeden z autorów korespondencyjnych. Artykuł opisujący wyniki ukazał się 8 stycznia w czasopiśmie Nature Medicine. Pacjent zmarł dwa miesiące po zabiegu; prawdopodobną przyczyną zgonu była istniejąca wcześniej przewlekła martwica mięśnia sercowego (fibroza).
Wielowymiarowa analiza odpowiedzi immunologicznej
Aby szczegółowo scharakteryzować reakcję biorcy na nerkę świńską, naukowcy zastosowali zintegrowane analizy wieloomiczne: transkryptomikę, proteomikę, metabolomikę oraz analizy przestrzenne. Takie podejście pozwoliło powiązać dane kliniczne z informacjami o białkach, cukrach, lipidach, aminokwasach i innych metabolitach, co dało pełniejszy obraz zachodzących procesów biologicznych niż standardowe badania krwi.
W pierwszym tygodniu po przeszczepie układ odpornościowy pacjenta rozpoznał narząd jako „obcy” i uruchomił komórkową odpowiedź odrzuceniową prowadzoną głównie przez limfocyty T. Ta faza odrzucenia została zidentyfikowana i opanowana za pomocą immunosupresji stosowanej rutynowo w transplantologii. Nie zaobserwowano jednak cięższego odrzucenia zależnego od przeciwciał.
Kluczowym odkryciem badania była jednak utrzymująca się, ciągła aktywacja wrodzonej części układu odpornościowego — przede wszystkim monocytów i makrofagów. Okazało się, że nawet przy skutecznym tłumieniu odpowiedzi adaptacyjnej (limfocytów T i przeciwciał) komórki wrodzonej odporności pozostają aktywne i mogą uszkadzać przeszczep. To wskazuje, że konwencjonalne protokoły immunosupresyjne, oparte głównie na hamowaniu odpowiedzi adaptacyjnej, będą niewystarczające dla bezpiecznej i trwałej xenotransplantacji.
Istotnym elementem diagnozującym uszkodzenie nerki okazały się fragmenty DNA pochodzącego od świńskiego dawcy krążące we krwi biorcy — tzw. porcine donor-derived cell-free DNA (dd-cfDNA). Zależności między wzrostem poziomu tych fragmentów a uszkodzeniem narządu sugerują, że dd-cfDNA może służyć jako wrażliwy, nieinwazyjny biomarker monitorujący stan przeszczepu w czasie rzeczywistym i ograniczający konieczność wykonywania biopsji. Równocześnie standardowe testy krwi nie wykryły pełnego obrazu toczącego się procesu zapalnego.
Przeszczepiona świnia miała 69 zmian genetycznych wprowadzonych w celu zwiększenia zgodności immunologicznej z człowiekiem. Mimo tych modyfikacji oraz stosowanej immunosupresji u pacjenta utrzymywały się sygnały zapalne i aktywacja odpowiedzi wrodzonej, co wskazuje, że zarówno dalsze udoskonalanie inżynierii genetycznej dawców, jak i rozwój terapii ukierunkowanych na mechanizmy wrodzonej odporności są konieczne.
Na podstawie zebranych danych autorzy zalecają trzy równoległe kierunki działania: wdrożenie terapii celujących w elementy wrodzonej odpowiedzi immunologicznej (np. modulacja aktywności makrofagów), dalsze zmiany genetyczne u dawców zwiększające kompatybilność oraz opracowanie metod zapobiegania wczesnemu odrzuceniu przez limfocyty T. Równocześnie podkreślają konieczność wprowadzenia bardziej czułych metod monitorowania stanu przeszczepu, takich jak dd-cfDNA.
„Główne odkrycie badania to szczegółowa, bezprecedensowa charakterystyka odpowiedzi immunologicznej człowieka po przeszczepie genetycznie zmodyfikowanej nerki świńskiej. Wyniki pokazują, że aby xenotransplantacja stała się bezpieczną i trwałą opcją kliniczną, samo kontrolowanie odporności adaptacyjnej, jak to robimy w transplantologii międzyludzkiej, nie wystarczy. Należy też opracować konkretne strategie modulujące odpowiedź wrodzoną” — mówi Thiago Borges, profesor i badacz w Massachusetts General Hospital i Harvard Medical School, współautor artykułu.
W badaniu uczestniczyli także naukowcy z Brazylii. Helder Nakaya z Albert Einstein Jewish-Brazilian Hospital, jeden z autorów pracy, podkreślił, że szeroki przegląd molekularnych i komórkowych zmian pomoże ukierunkować i poprawić skuteczność immunosupresji. Nakaya, profesor na Wydziale Farmaceutycznym Uniwersytetu São Paulo (FCF-USP), otrzymuje wsparcie od FAPESP na projekt integrujący analizy omiczne z danymi klinicznymi i epidemiologicznymi oraz wykorzystujący uczenie maszynowe. Kieruje też Centrum Badawczym Chorób Zapalnych (CRID), instytucją FAPESP typu RIDC.
Warto dodać, że pod koniec 2025 roku inny zespół naukowców z instytucji amerykańskich opublikował wyniki badań nad odrzuceniem nerki świńskiej przeszczepionej do osoby zmarłej z zatrzymaniem czynności mózgu, co dostarcza dodatkowego kontekstu i porównań metodologicznych dla badań prowadzonych w żywych biorcach.
W skali krajowej problem brakujących nerek ma w Brazylii wymiar istotny: według danych Ministerstwa Zdrowia najwięcej oczekujących na transplantację to pacjenci potrzebujący nerek; w 2025 roku wykonano tam około 6 670 zabiegów przeszczepienia nerki. Szacuje się ponadto, że od 10 do 12 milionów Brazylijczyków ma jakąś formę choroby nerek, a liczba ta może rosnąć wraz ze starzeniem się społeczeństwa oraz wzrostem zachorowań na cukrzycę, nadciśnienie i otyłość. W cięższych przypadkach jedyną dostępną terapią czasową bywa dializa — proces sztucznego usuwania odpadów i nadmiaru płynów z organizmu, gdy nerki zawodzą.
Artykuł naukowy: Ribas, G. T., et al. (2026). Immune profiling in a living human recipient of a gene-edited pig kidney. Nature Medicine. DOI: 10.1038/s41591-025-04053-3.
