Najnowsze badania przeprowadzone przez naukowców z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego rzucają zupełnie nowe światło na przyczyny choroby Alzheimera. Dzięki wykorzystaniu sztucznej inteligencji udało się odkryć, że znany dotąd marker PHGDH, uznawany za wczesny biomarker tej neurodegeneracyjnej choroby, może być również jej bezpośrednią przyczyną. Odkrycie to nie tylko wyjaśnia niektóre nieznane dotąd mechanizmy rozwoju choroby, lecz także stanowi punkt wyjścia do opracowania nowych metod leczenia.
Choroba Alzheimera, będąca najczęstszą przyczyną otępienia u osób starszych, dotyka nawet jednej na dziewięć osób po 65. roku życia. U większości pacjentów jej przyczyny nie są jednak związane z mutacjami znanych genów chorobotwórczych, co przez długi czas utrudniało zrozumienie, dlaczego choroba rozwija się w sposób spontaniczny. Obecnie, dzięki badaniom amerykańskich naukowców, zidentyfikowano bezpośredni związek między poziomem aktywności genu PHGDH a postępem choroby – im więcej tego białka i jego RNA w mózgu, tym bardziej zaawansowane są objawy Alzheimera.
Zespół badawczy przeprowadził eksperymenty na myszach oraz ludzkich organoidach mózgowych, by sprawdzić, czy zmiany w ekspresji PHGDH wpływają na rozwój choroby. Wyniki były jednoznaczne – obniżenie poziomu ekspresji hamowało postęp choroby, natomiast jego zwiększenie prowadziło do szybszej degeneracji. Oznacza to, że PHGDH odgrywa rolę nie tylko pomocniczą, ale sprawczą w przypadku spontanicznego Alzheimera.
Kolejnym przełomem w badaniach było odkrycie tzw. drugorzędowej funkcji genu PHGDH, dotąd nieznanej. Okazało się, że jego białko nie tylko bierze udział w produkcji enzymu niezbędnego do syntezy aminokwasu seryny, ale posiada również strukturę zdolną do wiązania się z DNA. Ta nowa funkcja umożliwia wpływ na aktywację innych genów, przez co zaburza równowagę w komórkach nerwowych i może prowadzić do patologii charakterystycznych dla Alzheimera. Co ciekawe, ta regulatorowa rola PHGDH została potwierdzona dzięki zaawansowanej analizie strukturalnej przy użyciu sztucznej inteligencji, co umożliwiło dostrzeżenie podobieństw do znanych czynników transkrypcyjnych.
Zidentyfikowanie nowej funkcji PHGDH pozwoliło przeprowadzić dalsze badania nad potencjalnymi terapiami. Skoro geneza choroby może wynikać z nadmiernej aktywacji tego genu, logicznym krokiem było poszukanie czynnika mogącego tę aktywność zahamować bez ingerencji w podstawowe funkcje enzymu odpowiedzialnego za produkcję seryny. I tu z pomocą przyszedł związek NCT-503 – mała cząsteczka, która przenika barierę krew–mózg i wiąże się z odpowiednim fragmentem białka PHGDH, zakłócając jego działanie regulatorowe bez zakłócania funkcji metabolicznej.
Podczas testów na modelach mysich zauważono, że podawanie NCT-503 znacznie ograniczyło rozwój choroby: myszy wykazywały poprawę w testach pamięci i redukcję objawów lękowych, które są typowe dla ludzkich pacjentów z chorobą Alzheimera. Jest to szczególnie istotne, ponieważ obecne terapie skupiają się przede wszystkim na późnym etapie choroby – usuwaniu blaszek amyloidowych. Tymczasem nowo odkryty szlak z udziałem PHGDH działa znacznie wcześniej, a jego blokada może zapobiegać powstawaniu patologicznych złogów już u źródła.
Wadą obecnych modeli badawczych pozostaje fakt, że nie odwzorowują one w pełni spontanicznych form Alzheimera, jednak uzyskane wyniki są na tyle obiecujące, że pozwalają traktować NCT-503 jako realnego kandydata do przyszłych badań klinicznych. Co więcej, jako małą cząsteczkę potencjalnie możliwą do podawania doustnego, NCT-503 wyróżnia się na tle obecnych terapii wymagających kosztownych i niewygodnych infuzji.
Następnym krokiem będzie optymalizacja działania związku oraz przeprowadzenie badań wymaganych przed zatwierdzeniem przez amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA). Sukces tego projektu może otworzyć drogę do zupełnie nowej klasy leków na chorobę Alzheimera, które nie tylko będą skuteczniejsze, ale przede wszystkim – będą działać znacznie wcześniej, zanim choroba trwale uszkodzi mózg.
