Nowe badania wskazują na zmiany w ekspresji genów u noworodków, które mogą umożliwić wczesne wykrycie i leczenie sepsy noworodkowej, co stanowi ważny krok naprzód w diagnostyce tej groźnej choroby.
Tło i znaczenie sepsy noworodkowej
Sepsa noworodkowa to poważne zakażenie bakteryjne, które występuje u dzieci do 28 dnia życia. Choroba ta prowadzi do ogólnoustrojowego stanu zapalnego, a w najgorszych przypadkach nawet do niewydolności narządów. Szacuje się, że sepsa dotyka od 2 do 3 noworodków na 100 żywych urodzeń na całym świecie, a jej śmiertelność może wynosić nawet 17,6%, szczególnie w krajach o niskim i średnim dochodzie. Najbardziej narażone na rozwój sepsy są wcześniaki oraz noworodki o niskiej masie urodzeniowej.
Jednym z największych wyzwań w leczeniu sepsy jest jej wczesna diagnoza. Objawy kliniczne są zwykle niespecyficzne, co często prowadzi do opóźnień w rozpoznaniu i wdrożeniu leczenia. Obecnie stosowane metody diagnostyczne, takie jak posiewy krwi, są nieskuteczne i czasochłonne, co podkreśla potrzebę opracowania biomarkerów umożliwiających szybsze i dokładniejsze wykrycie choroby. W związku z tym, przeprowadzenie dalszych badań nad predykcyjnymi biomarkerami jest kluczowe dla poprawy wyników leczenia.
Przebieg badania
W badaniu przeprowadzonym w ramach projektu „Systems Biology to Identify Biomarkers of Neonatal Vaccine Immunogenicity” wzięło udział 720 zdrowych noworodków urodzonych w pełnym terminie (≥37 tygodni ciąży) w Gambii w latach 2017-2019. Próbki krwi pobrano od tych noworodków w dwóch różnych momentach: w dniu narodzin (DOL 0) oraz w losowym dniu w ciągu kolejnych siedmiu dni (DOL 1, 3 lub 7).
W ciągu 28 dni po urodzeniu, 33 noworodków zostało hospitalizowanych z powodu objawów wskazujących na sepsę. Z tej grupy, u 21 noworodków zdiagnozowano sepsę na podstawie wyników posiewu krwi lub diagnozy klinicznej, natomiast u 12 dzieci stwierdzono jedynie miejscowe zakażenia bez objawów ogólnoustrojowych. Noworodki z sepsą zostały zaklasyfikowane do grupy z wczesną sepsą (EOS) lub późną sepsą (LOS).
Analiza próbek krwi obejmowała sekwencjonowanie RNA oraz zaawansowane analizy bioinformatyczne z wykorzystaniem zaawansowanych algorytmów, takich jak analiza różnicowej ekspresji genów oraz metody uczenia maszynowego, w tym Sparse Partial Least-Squares Discriminant Analysis (sPLS-DA) i Least Absolute Shrinkage and Selection Operator (LASSO).
Wyniki badania
Wyniki badania wykazały znaczące różnice w ekspresji genów u noworodków, u których później rozwinęła się sepsa, mimo że w momencie pobrania próbek nie wykazywały one jeszcze żadnych objawów klinicznych. U noworodków wykazujących wczesne objawy sepsy (EOS) zidentyfikowano 1 067 różnic w ekspresji genów (DEGs) w porównaniu z noworodkami, u których sepsa pojawiła się później (LOS), oraz w porównaniu z dziećmi chorymi na infekcje miejscowe i zdrowymi noworodkami.
Analiza szlaków biologicznych wykazała, że u noworodków z EOS doszło do zaburzeń w regulacji odpowiedzi na stres cieplny oraz kilku szlaków cyklu komórkowego, co sugeruje znaczne zmiany w odpowiedzi układu odpornościowego jeszcze przed pojawieniem się objawów klinicznych sepsy.
Wykorzystując algorytmy uczenia maszynowego, badacze określili biomarkery predykcyjne dla wczesnej sepsy. Szczególnie istotne okazały się białka szoku cieplnego, takie jak HSPH1 i DNAJB1, które odgrywały kluczową rolę w odróżnianiu noworodków z EOS od innych grup. Dodatkowo, model regresji LASSO zidentyfikował czterosygnaturowy zestaw genów (HSPH1, PRIM1, BORA i NCAPG2), który charakteryzował się wysoką zdolnością prognostyczną dla EOS – z obszarem pod krzywą (AUC) wynoszącym 0,94, czułością 0,93 oraz specyficznością 0,92.
Wnioski i przyszłe perspektywy
Podsumowując, badanie wykazało, że analiza ekspresji genów może służyć jako skuteczne narzędzie do wczesnego wykrywania sepsy noworodkowej, jeszcze przed pojawieniem się objawów klinicznych. HSPH1, będący jednym z głównych predykatorów, stanowi część czterosygnaturowego zestawu genów, który pozwala na odróżnienie wczesnej sepsy od innych postaci choroby oraz od zdrowych noworodków.
Przeprowadzone analizy pokazują, że sepsa ma znaczący wpływ na rozwój układu odpornościowego i metabolicznego noworodków w pierwszym tygodniu życia. Zrozumienie tych zmian może przyczynić się do lepszego opracowania strategii leczenia i diagnozowania sepsy na całym świecie, szczególnie w krajach o niskim i średnim dochodzie.
Wyniki te podkreślają konieczność dalszych badań nad lepszymi metodami diagnostycznymi, które mogą mieć szerokie zastosowanie w różnych populacjach, aby poprawić szanse na wczesne rozpoznanie i leczenie sepsy noworodkowej.
