Przez ponad sto lat choroba Alzheimera (AD) uznawana była za nieodwracalną, dlatego badania koncentrowały się głównie na zapobieganiu lub spowalnianiu postępu choroby, a nie na odwracaniu jej skutków. Mimo wydatków sięgających miliardów dolarów, nigdy wcześniej nie przeprowadzono badania klinicznego z celem przywrócenia funkcji u chorych z Alzheimerem. Zespół badawczy z University Hospitals, Case Western Reserve University i Louis Stokes Cleveland VA Medical Center podjął to wyzwanie, testując, czy mózgi już poważnie dotknięte zaawansowaną chorobą mogą się odzyskać.
W pracy opublikowanej w czasopiśmie Cell Reports Medicine (Kalyani i in., DOI: 10.1016/j.xcrm.2025.102535) zespół kierowany przez Kalyani Chaubey, PhD, z laboratorium Pieper wykazał w modelach przedklinicznych i w próbkach mózgów ludzkich, że zaburzenie równowagi poziomu ważnej komórkowej cząsteczki energetycznej — NAD+ (dinukleotydu nikotynoamidadeninowego) — jest istotnym czynnikiem napędzającym chorobę Alzheimera. Co więcej, utrzymanie prawidłowego poziomu NAD+ może nie tylko zapobiegać rozwojowi AD, lecz także odwracać istniejące zmiany chorobowe.
NAD+ naturalnie maleje wraz z wiekiem w całym organizmie, także w mózgu. Gdy poziomy tej cząsteczki stają się niewystarczające, komórki tracą zdolność wykonywania kluczowych procesów niezbędnych do prawidłowego funkcjonowania i przeżycia. Autorzy badania wykazali, że spadek NAD+ jest bardziej nasilony w mózgach osób z Alzheimerem niż w mózgach osób bez choroby, i że podobna zależność występuje w modelach mysich tej choroby.
Aby zbadać mechanizmy i możliwości terapeutyczne, naukowcy zastosowali dwa genetycznie zmodyfikowane modele myszy, które odwzorowują kluczowe aspekty ludzkiego AD. Jeden model nosił kilka ludzkich mutacji wpływających na przetwarzanie amyloidu, drugi — mutację ludzkiego białka tau. Oba modele rozwijają cechy patologiczne podobne do zmian obserwowanych w AD, takie jak pogorszenie bariery krew–mózg, zwyrodnienie aksonów, neurozapalenie, upośledzona neurogeneza w hipokampie, osłabiona transmisja synaptyczna oraz szerokie nagromadzenie uszkodzeń oksydacyjnych, a także ciężkie zaburzenia poznawcze przypominające objawy u ludzi.
Po stwierdzeniu gwałtownego spadku NAD+ w mózgach ludzkich i mysich z AD, badacze sprawdzili, czy zapobieganie utracie równowagi NAD+ przed wystąpieniem choroby, albo przywrócenie tej równowagi po zaawansowanym już rozwoju zmian, może odpowiednio zapobiegać lub odwracać AD. Do przywracania równowagi NAD+ użyli znanego środka farmakologicznego P7C3-A20, opracowanego w laboratorium Pieper. Badanie opierało się na wcześniejszych wynikach zespołu publikowanych w Proceedings of the National Academy of Sciences USA, które pokazywały, że odzyskanie równowagi NAD+ w mózgu prowadzi do odwrócenia zmian patologicznych i przywrócenia funkcji po ciężkim, przewlekłym urazie mózgu.
Wyniki były zaskakująco obiecujące. U myszy, którym zapobiegawczo utrzymywano równowagę NAD+, rozwój choroby został zahamowany. Co ważniejsze, opóźnione podawanie P7C3-A20 u zwierząt z zaawansowanymi zmianami pozwoliło mózgowi na usunięcie głównych patologii wywołanych przez mutacje i doprowadziło do pełnego odzyskania funkcji poznawczych w obu liniach myszy. Towarzyszyło temu ujednolicenie poziomów we krwi fosforylowanego tau 217, niedawno zatwierdzonego klinicznego biomarkera AD u ludzi, co stanowiło dodatkowe potwierdzenie odwrócenia choroby i wskazuje na potencjalny marker do wykorzystania w przyszłych badaniach klinicznych.
„Byliśmy bardzo podekscytowani i zachęceni naszymi rezultatami” — powiedział Andrew A. Pieper, MD, PhD, starszy autor pracy i dyrektor Brain Health Medicines Center przy Harrington Discovery Institute w UH. „Przywrócenie równowagi energetycznej mózgu pozwoliło na odzyskanie struktury i funkcji u obu linii myszy z zaawansowanym Alzheimerem. Zobaczenie tego efektu w dwóch bardzo różnych modelach, napędzanych odmiennymi przyczynami genetycznymi, wzmacnia hipotezę, że przywrócenie równowagi NAD+ w mózgu może pomóc pacjentom odzyskać funkcje poznawcze”.
Dr Chaubey dodała, że badanie nie tylko pokazuje jedną, oparte na leku, ścieżkę osiągnięcia tego efektu w modelach zwierzęcych, lecz także identyfikuje białka kandydackie w ludzkim mózgu z AD, które mogą wiązać się ze zdolnością do odwrócenia choroby.
Autorzy podkreślają jednocześnie istotne ostrzeżenie: dostępne bez recepty prekursory NAD+ podawane w modelach zwierzęcych podnoszą poziomy NAD+ do niebezpiecznie wysokich wartości sprzyjających nowotworom. Podejście zastosowane w tym badaniu polega natomiast na leku P7C3-A20, który umożliwia komórkom utrzymanie właściwej równowagi NAD+ w warunkach silnego stresu, bez wymuszania poziomów ponad fizjologiczną normę. To rozróżnienie ma kluczowe znaczenie dla bezpieczeństwa pacjentów i planowania terapii klinicznych.
Wyniki tego badania mogą zmienić paradygmat myślenia o leczeniu AD: zamiast jedynie spowalniać chorobę, możliwe może być jej odwrócenie. „Główne przesłanie to nadzieja — efekty choroby Alzheimera nie muszą być nieodwracalne” — stwierdził dr Pieper. Zespół podkreśla, że konieczne są starannie zaprojektowane badania kliniczne u ludzi, aby sprawdzić, czy skuteczność zaobserwowana w modelach zwierzęcych przekłada się na pacjentów. Kolejne etapy badań laboratoryjnych będą miały na celu ustalenie, które aspekty równowagi energetycznej mózgu są najważniejsze dla odzysku, poszukiwanie uzupełniających strategii odwracających AD oraz sprawdzenie, czy podobne podejście działa w innych przewlekłych, związanych z wiekiem chorobach neurodegeneracyjnych.
Technologia opracowana przez zespół jest obecnie w procesie komercjalizacji przez założoną w Cleveland firmę Glengary Brain Health, której współzałożycielem jest dr Pieper. Przed badaniami klinicznymi pozostaje jednak wiele prac, aby zapewnić bezpieczeństwo i skuteczność tej obiecującej strategii u ludzi.
Źródła: materiał prasowy University Hospitals Cleveland Medical Center; artykuł naukowy: Kalyani i in., „Pharmacologic reversal of Alzheimer’s disease in mice reveals potential therapeutic nodes in human brain,” Cell Reports Medicine, DOI: 10.1016/j.xcrm.2025.102535.