Przez dekady receptor neurokininowy-1 (NK1R) był uważany za obiecujący cel w leczeniu ciężkiego zaburzenia depresyjnego (MDD). Wczesne badania dawały nadzieję, lecz entuzjazm osłabł po niejednoznacznych wynikach badań klinicznych z antagonistami NK1R, takimi jak aprepitant, co podważyło przekonanie o użyteczności samego celu terapeutycznego.
Najnowsze badanie zespołu z Korea University sugeruje jednak, że problem mógł leżeć nie w celu, lecz w chemii leków. W pracy kierowanej przez profesorów Hyeijung Yoo, Hong-Rae Kim i Hyun Kim, opublikowanej 28 listopada 2025 r. w czasopiśmie Experimental & Molecular Medicine, autorzy wykazują, że przeprojektowanie struktury molekularnej antagonistów NK1R może przywrócić efekty przeciwdepresyjne w modelach przedklinicznych. Usunięcie powszechnie stosowanej grupy 3,5-bis-trifluorometylofenylowej (TFMP) i zastąpienie jej odmiennym szkieletem chemicznym dało związki, które w badaniach na myszach zmniejszały zachowania przypominające depresję oraz neurozapalanie.
Badacze wykorzystali wirtualne przesiewanie oparte na uczeniu maszynowym, analizując miliony cząsteczek w poszukiwaniu antagonistów NK1R pozbawionych grupy TFMP, którą podejrzewano o wkład w niekonsekwentne wyniki kliniczne. Kilka wybranych kandydatów poddano testom biologicznym; szczególnie wyróżnił się związek oznaczony jako „związek 15”, który wykazywał silną aktywność w badaniach funkcjonalnych.
W mysim modelu depresji wywołanej stresem oraz w modelu zależnym od zapalenia związek 15 redukował zachowania przypominające depresję i zmniejszał neurozapalanie, nie wpływając jednocześnie na aktywność lokomocyjną zwierząt. Dodatkowo związek ten wiązał receptor NK1 w sposób odmienny od wcześniejszych antagonistów, charakteryzując się innym profilem interakcji z miejscem wiązania receptora.
Nadawa to badaniu szersze znaczenie: ponieważ zapalenie jest coraz częściej uznawane za jeden z czynników ograniczających skuteczność leków przeciwdepresyjnych u części pacjentów, strukturalnie nowe anty- NK1R mogłyby być rozważane jako opcja terapeutyczna w podtypach depresji związanych z zapaleniem lub w przypadkach opornych na leczenie. Jak stwierdził prof. Hong-Rae Kim: „Nasze wyniki sugerują, że strukturalnie odrębne antagoniści wykazują efekty przeciwdepresyjne, co daje nowy impuls do dalszego badania antagonizmu NK1R jako strategii terapeutycznej dla MDD.”
Autorzy podkreślają również szerszą strategię w odkrywaniu leków: ponowne rozważenie wcześniej porzuconych celów przy użyciu nowoczesnego projektowania komputerowego i walidacji biologicznej może ujawnić wartościowe rozwiązania, które wcześniej zostały przeoczone z powodu ograniczeń chemicznych stosowanych związków.
Źródła i referencje:
Korea University College of Medicine: https://medicine.korea.ac.kr/en/index.do
Yoo, H., et al. (2025). Exploring neurokinin-1 receptor antagonism for depression with structurally differentiated inhibitors. Experimental & Molecular Medicine. DOI: 10.1038/s12276-025-01576-0. https://www.nature.com/articles/s12276-025-01576-0