Nowe związki przeciwwirusowe, takie jak AVI-4773, oferują obiecującą alternatywę dla obecnych terapii COVID-19, przewyższając skutecznością dostępne leki, w tym popularny nirmatrelwir. Obserwacje wstępne pozwalają sądzić, że mogą one stanowić podstawę do opracowania uniwersalnych leków na koronawirusy.
Od początku pandemii COVID-19 naukowcy intensywnie poszukiwali skutecznych leków przeciwwirusowych, które mogłyby zahamować namnażanie się wirusa SARS-CoV-2. Chociaż leki takie jak nirmatrelwir i ensitrelwir znalazły zastosowanie kliniczne, to pojawiające się coraz częściej nowe warianty wirusa – bardziej zakaźne i odporniejsze na działanie układu odpornościowego – sprawiają, że skuteczność tych terapii maleje. Dlatego też rośnie zainteresowanie lekami o szerokim spektrum działania, zdolnymi do zwalczania nie tylko SARS-CoV-2, ale również innych koronawirusów, w tym tych potencjalnie zagrażających w przyszłości, rezydujących w rezerwuarach naturalnych, takich jak nietoperze czy drobne ssaki.
W badaniu opublikowanym w czasopiśmie Science Advances opisano przełomowe odkrycie nowych inhibitorów głównej proteazy koronawirusa (MPro), które wykazują silne działanie nie tylko przeciw SARS-CoV-2, ale także względem wielu innych wariantów koronawirusów. W szczególności uwagę zwracają związki z serii AVI, których działanie in vitro i in vivo wykracza poza możliwości obecnych terapii. Badacze przeskanowali aż 862 miliony cząsteczek, co doprowadziło do stworzenia biblioteki ponad 17 tysięcy analogów, z których wyselekcjonowano najsilniej działające pochodne, takie jak AVI-3570, AVI-3318 czy w końcu najbardziej obiecujący AVI-4773.
AVI-4773 zaprojektowano jako inhibitor kowalencyjny, który trwale blokuje aktywne centrum enzymu MPro SARS-CoV-2 – miejsca kluczowego do replikacji wirusa. Dzięki strategicznym podstawieniom na rdzeniu strukturalnym cząsteczki, udało się zwiększyć jej powinowactwo do miejsc wiążących S1 i S2 proteazy. Na przestrzeni badań molekularnych i strukturalnych zidentyfikowano wpływ określonych podstawników – zwłaszcza grup propargylowych – na trwałe wiązanie z MPro i wyjątkowo wysoką aktywność przeciwwirusową.
Co istotne, AVI-4773 okazał się skuteczny także w eksperymentach na zwierzętach. W badaniach przeprowadzonych na myszach wykazano, że już trzy dawki związku zmniejszały poziom wirusowego RNA do poziomu niewykrywalnego, co stanowiło ponad 1000-krotne zmniejszenie wirusowego miana w porównaniu z obecnie stosowanym lekiem ensitrelwirem. Oprócz działania wobec SARS-CoV-2 (w tym jego odmian Beta, Delta i Omikron BA.2), nowe związki blokują również inne znane koronawirusy – odpowiadające m.in. za przeziębienia – takie jak HCoV 229E czy OC43, a także niebezpieczny MERS-CoV czy oryginalny SARS-CoV z 2002 roku.
Pod względem mechanizmu działania, kluczowym osiągnięciem było zaprojektowanie grupy propargilowej na pozycji końcowej cząsteczki, która, mimo względnie niskiej reaktywności, strategicznie ukierunkowuje molekułę na wiązanie z cysteiną 145 w aktywnym centrum enzymu. W przeciwieństwie do nirmatrelwiru, który tworzy nietrwałe wiązania z MPro, nowe związki oferują silne, trwałe zahamowanie funkcji enzymu, skutecznie uniemożliwiając dalszą replikację wirusa w komórkach gospodarza.
Niezwykle istotnym aspektem przewagi nowych inhibitorów jest fakt, że nawet lekooporne mutacje SARS-CoV-2 (np. wariant E166Q) nie stanowiły przeszkody dla działania AVI-4516 czy AVI-4773. To pozwala mieć nadzieję, że związki te będą skuteczne również w przyszłości, gdy pojawią się kolejne mutacje utrudniające działanie obecnych leków. Co więcej, niektóre związki, takie jak AVI-4692 i AVI-4694, wykazywały nawet większą skuteczność niż nirmatrelwir wobec wariantów złożonych, czyli takich, które zawierają trzy powszechnie spotykane mutacje oporności lekoopornej.
Autorzy badania podkreślają potencjał chemotypu, na którym oparto nowe związki, wskazując na prostotę ich syntezy, możliwość szerokiej modyfikacji przez podstawienie różnych grup funkcyjnych, a także poprawione właściwości farmakokinetyczne względem obecnych leków. Leki oparte na tej strukturze nie tylko wykazują lepszą dystrybucję w tkankach, ale także łatwiej się produkuje, co może przełożyć się na niższe koszty leczenia i większą dostępność.
Podsumowując, inhibitory MPro nowej generacji – z AVI-4773 na czele – reprezentują najbardziej obiecujące osiągnięcie w dziedzinie leczenia infekcji koronawirusowych od czasu wprowadzenia nirmatrelwiru. Ich wysoka skuteczność, trwałe działanie, szerokie spektrum aktywności oraz zdolność niwelowania opornych wariantów wirusa czynią je kandydatami numer jeden do dalszych badań klinicznych i opracowania uniwersalnej terapii przeciwko koronawirusom, nie tylko w kontekście obecnej pandemii, ale również w ramach przygotowań na przyszłe zagrożenia.
