Naukowcy z Yale dokonali przełomowego odkrycia, identyfikując nieznany wcześniej mechanizm molekularny odpowiedzialny za niektóre formy lisencefalii – rzadkich zaburzeń genetycznych, w wyniku których mózg rozwija się bez charakterystycznych fałd. Co więcej, badacze przetestowali lek, który może potencjalnie zapobiegać i nawet cofać nieprawidłowości mózgu w modelach laboratoryjnych.
To przełomowe odkrycie, opublikowane 1 stycznia w magazynie Nature, daje pierwsze nadzieje na leczenie tych wyniszczających zaburzeń neurologicznych, które dotąd były nieuleczalne i często prowadziły do ciężkich napadów oraz poważnych trudności intelektualnych.
Walka o odpowiedzi trwająca 17 lat
Badania są zwieńczeniem prawie dwóch dekad pracy w ramach programu neurogenetycznego Uniwersytetu Yale, zapoczątkowanego przez współautora publikacji dr. Murata Gunela. „Minęło 17 lat, odkąd pierwsza rodzina zgłosiła się do naszych badań, a oni są jednymi z uczestników tej analizy,” wyjaśnia dr Kaya Bilguvar, adiunkt neurochirurgii i genetyki oraz współautor badania. „To stopień zaangażowania ze strony pacjentów i rodzin, który naprawdę inspiruje.”
Dzięki zaawansowanym technikom laboratoryjnym zespół stworzył trójwymiarowe „mini-mózgi” – tzw. organoidy – z komórek pacjentów, umożliwiając badanie różnych typów lisencefalii. Przy pomocy tych organoidów naukowcy odkryli zaskakującą prawidłowość: oba badane rodzaje lisencefalii miały wspólny problem – zmniejszoną aktywność kluczowego szlaku komórkowego mTOR.
Niespodziewane odkrycie
„Szlak mTOR jest fundamentalny dla wielu procesów metabolicznych komórek, pomagając w utrzymaniu ich prawidłowej równowagi,” wyjaśnia dr Angeliki Louvi, profesor neurochirurgii i neurobiologii w Yale School of Medicine. „Wiemy o wielu schorzeniach, w których szlak mTOR jest nadaktywowany, ale w przypadku lisencefalii odkryliśmy, że funkcjonuje wręcz za słabo.”
Następnie badacze przetestowali lek, który zwiększa aktywność szlaku mTOR. Wyniki były zdumiewające: lek zapobiegał i nawet cofał zgrubienia tkanki mózgowej charakterystyczne dla lisencefalii w modelach laboratoryjnych – w zależności od momentu rozpoczęcia leczenia.
Nadzieja na przyszłe terapie
„Dzisiaj medycyna nie dysponuje metodami spowalniania ani cofania strukturalnych deformacji mózgu związanych z lisencefalią, ani w czasie ciąży, ani później,” mówi główny autor badania Ce Zhang, który prowadził badania jako doktorant i niebawem rozpocznie rezydenturę z neurologii w Cedars-Sinai w Los Angeles. „Dlatego jesteśmy ograniczeni do leczenia objawów, co i tak jest trudne, gdyż napady epileptyczne w lisencefalii często nie reagują dobrze na typowe leki przeciwpadaczkowe.”
Fakt, że obniżona aktywność szlaku mTOR odgrywa rolę w różnych typach lisencefalii, może sugerować, iż ten szlak jest kluczowy dla całego spektrum tej grupy zaburzeń. To otwiera drogę do stworzenia uniwersalnego podejścia terapeutycznego.
„Jeśli występuje wspólne podłoże molekularne, niezależnie od genetycznej przyczyny, może to oznaczać, że jedna terapia, na przykład aktywator mTOR, jak ten przetestowany w naszym badaniu, miałaby potencjał pomocy pacjentom na całym spektrum lisencefalii,” wyjaśnia Zhang.
Kolejne kroki
Zespół badawczy koncentruje się obecnie na sprawdzeniu, czy szlak mTOR jest zaangażowany w inne typy genetyczne lisencefalii i na lepszym zrozumieniu, w jaki sposób obniżona aktywność tego szlaku prowadzi do zaburzeń.
„Nasze odkrycia poszerzają wiedzę o tym szlaku, podkreślając konieczność zachowania delikatnej równowagi w procesie zdrowego rozwoju mózgu,” mówi Louvi. „Chcemy teraz dowiedzieć się, co dokładnie dzieje się na poziomie molekularnym, gdy szlak mTOR jest niedostatecznie aktywny.”
Bilguvar podkreśla, że eksplorowanie potencjalnych zastosowań klinicznych aktywatorów mTOR w leczeniu tej grupy chorób będzie kluczowe, bo nadrzędnym celem programu jest przekształcanie odkryć podstawowych w korzyści dla pacjentów.
Badanie, przeprowadzone przez naukowców z Yale School of Medicine’s Program in Neurogenetics, zostało opublikowane w magazynie Nature 1 stycznia 2025 roku.
