Przełomowe odkrycie zarysowało nowe możliwości leczenia zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD). Badania zespołu z Centrum Dysfunkcji Synaptycznych w Instytucie Nauki Podstawowej (IBS), kierowanego przez Dyrektora Eunjoona Kima, wykazały, że lit – lek od dawna stosowany w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych i depresji – może przywracać funkcjonowanie mózgu oraz łagodzić objawy behawioralne w modelach zwierzęcych ASD związanych z mutacjami w genie Dyrk1a.
ASD to zaburzenie neurorozwojowe wpływające na 2,8% populacji światowej, charakteryzujące się deficytami społecznymi, repetetywnymi zachowaniami, trudnościami intelektualnymi i lękiem. Zaburzenie to obejmuje ogromne wyzwania nie tylko dla pacjentów, ale także dla ich rodzin i całego społeczeństwa. Mimo tak dużej skali problemu wciąż brak skutecznych metod leczenia czy zapobiegania. To sprawia, że opracowanie nowych podejść terapeutycznych jest kluczowe, przede wszystkim w zakresie leczenia podstawowych objawów tej choroby.
Wśród wielu czynników genetycznych zwiększających ryzyko ASD, mutacje w genie Dyrk1a wyróżniają się jako istotne. Osoby cierpiące na zespół Dyrk1a, związany z utratą funkcji tego genu, często borykają się z mikrocefalią, trudnościami językowymi, problemami społecznymi oraz lękiem. Stworzony przez naukowców model myszy z mutacją Dyrk1a I48K dokładnie odzwierciedla powyższe fenotypy, co czyni go wartościowym narzędziem badawczym.
Jednym z kluczowych mechanizmów wywołujących objawy ASD związane z mutacją Dyrk1a jest zaburzenie fosforylacji na szlaku mTOR (celu rapamycyny u ssaków). Aby zidentyfikować dokładne zależności, badacze musieli stworzyć myszy całkowicie pozbawione ekspresji genu Dyrk1a. Było to zadanie trudne, zważywszy na fakt, że tego typu mutacja jest zwykle śmiertelna na etapie embrionalnym. Udało się jednak przezwyciężyć te trudności poprzez zmianę tła genetycznego myszy, choć wskaźnik przeżywalności pozostał niski – poniżej 5%. Pomimo tych wyzwań naukowcy odkryli, że zmiana poziomów fosforylacji elementów szlaku mTOR oraz samego mTOR wynikała z ekspresji genu Dyrk1a.
Aby zaradzić tym deficytom, zespół badawczy postanowił zastosować lit. Wyniki okazały się przełomowe: kiedy młode myszy z mutacją Dyrk1a poddano terapii litem, zauważono normalizację rozmiarów mózgu, przywrócenie struktury i funkcji neuronów pobudzających oraz znaczną poprawę w zakresie zachowań związanych z lękiem i interakcjami społecznymi. Co więcej, pozytywne efekty tej krótkoterminowej terapii utrzymywały się w okresie dorosłości, sugerując, że lek umożliwia długotrwałą odbudowę strukturalną i funkcjonalną mózgu.
Za pomocą zaawansowanej analizy spektrometrii masowej badacze zidentyfikowali białka i ich poziomy fosforylacji, które zostały znormalizowane dzięki terapii litem u myszy z mutacją Dyrk1a. Kluczową rolę w działaniu terapeutycznym litu odegrała jego interakcja z Kalirin-7 – cząsteczką niezbędną dla struktury i funkcji synaps. Oddziaływanie litu z Kalirin-7 pozwoliło na przywrócenie równowagi w sieciach sygnalizacyjnych mózgu, co odpowiada za jeden z podstawowych mechanizmów ASD.
„To ekscytujące odkrycie. Mutacje Dyrk1a zakłócają połączenia neuronowe w podobny sposób, jak korki drogowe lub blokady w mieście. Lit pomaga usunąć te przeszkody, przywracając płynną komunikację między neuronami.”
– Dr Roh Junyeop, starszy badacz i współautor badania
Dyrektor Eunjoon Kim podkreślił potencjalny wpływ tych wyników, mówiąc: „Nasze badania pokazują, że lit, powszechnie stosowany lek w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych, może również służyć jako terapia dla ASD. Fakt, że efekty terapii utrzymują się długo po jej zakończeniu, potwierdza wagę wczesnej interwencji w kluczowych okresach rozwojowych.”
Badanie opublikowane 5 grudnia w prestiżowym czasopiśmie Molecular Psychiatry otwiera nowe możliwości terapeutyczne dla ASD i podkreśla znaczenie wczesnej diagnozy oraz interwencji. Wyniki te niosą nadzieję dla rodzin i osób dotkniętych ASD, sugerując, że ukierunkowane terapie mogą w przyszłości zmniejszyć ciężar tego złożonego zaburzenia.