Najnowsze badania przeprowadzone przez naukowców z Charité – Universitätsmedizin Berlin oraz Max Delbrück Center rzucają nowe światło na mechanizm, w jaki sposób interleukina-12 (IL-12) wpływa na rozwój choroby Alzheimera. Przez lata naukowcy koncentrowali się głównie na złogach beta-amyloidu i białka tau, stosunkowo niewiele uwagi poświęcając procesom zapalnym. Dopiero niedawno zaczęto zdawać sobie sprawę, że mogą one odgrywać kluczową rolę w postępie choroby. Opublikowane na łamach czasopisma „Nature Aging” badanie ujawnia, jak IL-12 zaburza funkcjonowanie kluczowych komórek mózgowych i prowadzi do ich stopniowej degeneracji.
Mikroglej, który pełni rolę układu odpornościowego w mózgu, z wiekiem ulega zmianom. W zdrowym organizmie skutecznie eliminuje obce patogeny i usuwa martwe komórki, w tym blaszki amyloidowe charakterystyczne dla choroby Alzheimera. Jednak z upływem lat niektóre komórki mikrogleju tracą zdolność do efektywnego działania i zaczynają uwalniać niewielkie ilości cząsteczek zapalnych. Jedną z nich jest IL-12, która – jak wykazali badacze – może być kluczowym czynnikiem przyspieszającym degenerację neuronów.
Badania przeprowadzone przez zespoły prof. Franka Heppnera z Charité – Universitätsmedizin Berlin oraz prof. Nikolausa Rajewsky’ego z Max Delbrück Center pozwoliły szczegółowo prześledzić procesy zachodzące w starzejącym się mózgu. Wcześniejsze eksperymenty na myszach wykazały, że blokowanie IL-12 i IL-23 prowadzi do redukcji zmian neurodegeneracyjnych, jednak mechanizm, który za tym stoi, pozostawał niejasny. Aby rozwiązać tę zagadkę, naukowcy zdecydowali się na zastosowanie zaawansowanych analiz pojedynczych komórek, co pozwoliło im na precyzyjne śledzenie aktywności genów w tysiącach komórek jednocześnie.
Jednym z podstawowych problemów podczas badania chorych mózgów było rozdzielenie ze sobą posklejanych i splątanych komórek. W mózgach pacjentów z zaawansowanym Alzheimerem struktury komórkowe ulegają deformacji, co utrudnia ich izolację do badań. Naukowcom udało się jednak opracować nowatorskie podejście – zamiast analizować całe komórki, skupili się na badaniu ich jąder i obecnego w nich RNA. Dzięki porównaniu wyników z dostępnymi bazami danych, takimi jak Allen Brain Atlas, udało się uzyskać reprezentatywny obraz zmian zachodzących w różnych populacjach komórek.
IL-12 okazała się szczególnie destrukcyjna dla dwóch rodzajów komórek mózgu: oligodendrocytów dojrzałych, odpowiedzialnych za produkcję mieliny – ochronnej warstwy izolacyjnej wokół włókien nerwowych, oraz interneuronów, które odgrywają kluczową rolę w procesach poznawczych i pamięciowych. Wiązanie IL-12 z interneuronami prowadzi do ich śmierci, co uruchamia samonapędzający się mechanizm – im więcej mikrogleju produkuje IL-12, tym więcej neuronów ulega uszkodzeniu. W efekcie funkcjonalne komórki obciążone nadmiarem martwej materii nie są już w stanie skutecznie usuwać blaszek amyloidowych, co dodatkowo przyspiesza rozwój choroby.
Aby potwierdzić te odkrycia, naukowcy przeprowadzili eksperymenty zarówno na myszach, jak i na ludzkich próbkach tkankowych. Blokowanie IL-12 w hodowlach komórkowych i modelach zwierzęcych skutecznie hamowało postęp choroby. Elektroniczne mikrofotografie tkanki mózgowej myszy pokazały zmiany w strukturze mieliny i gęstości włókien nerwowych w zależności od obecności lub braku szlaku sygnalizacyjnego IL-12. Dodatkowe analizy spektrometryczne przeprowadzone na Uniwersytecie w Zurychu potwierdziły zmiany w składzie tłuszczowym mieliny, a badania pośmiertnych próbek mózgu osób z Alzheimerem wykazały, że im bardziej zaawansowana była choroba, tym większa była obecność IL-12 w tkance.
Odkrycie to otwiera nowe możliwości terapeutyczne. Na rynku istnieją już leki zdolne do blokowania IL-12, a ich ponowne przeanalizowanie pod kątem wykorzystania w leczeniu Alzheimera może być kluczowe dla zahamowania choroby. Prof. Heppner podkreśla, że schorzenie to nie ma jednej przyczyny, a jego rozwój w dużym stopniu zależy również od układu odpornościowego. Skuteczna terapia powinna obejmować połączenie różnych metod, a IL-12 może stać się jednym z celów terapeutycznych, zwłaszcza że jej poziom można mierzyć we krwi lub płynie mózgowo-rdzeniowym, co ułatwia wczesne wykrywanie procesów neurodegeneracyjnych.
Naukowcy z Charité i Max Delbrück Center nie zamierzają poprzestać na dotychczasowych odkryciach. Obecnie badają nową hipotezę: czy mikroplastik w mózgu może prowadzić do nadprodukcji IL-12 przez mikroglej? Istnieje podejrzenie, że mikroglej nie jest w stanie efektywnie przetwarzać mikroplastiku, co może wywoływać reakcje zapalne. Jeśli udałoby się potwierdzić ten związek, otworzyłoby to nowe perspektywy w poszukiwaniach powiązań między czynnikami środowiskowymi a chorobami neurodegeneracyjnymi.
Te przełomowe badania dostarczają cennych informacji na temat mechanizmów prowadzących do degeneracji mózgu w chorobie Alzheimera. Możliwość zahamowania jednego z kluczowych procesów odpowiedzialnych za utratę neuronów budzi nadzieję, że w przyszłości terapia blokująca IL-12 stanie się skutecznym elementem wieloczynnikowego leczenia tej destrukcyjnej choroby.