Najnowsze badanie opublikowane w czasopiśmie Science Translational Medicine przez zespół z University of Texas MD Anderson Cancer Center wykrywa konkretne, wykorzystalne osłabienie w agresywnym podtypie raka piersi potrójnie ujemnego. Praca kierowana przez prof. Khandana Keyomarsiego pokazuje, że jednoczesne zahamowanie dwóch białek — ATR i PKMYT1 — wywołuje śmierć komórek nowotworowych w modelach raka piersi pozbawionych funkcjonalnego genu Rb1, co stwarza potencjalnie nową strategię terapeutyczną dla pacjentów opornych na standardowe leki.
W badaniu zastosowano zintegrowane podejście: profilowanie genomowe, analizy proteomiczne oraz modele xenograftów pochodzących od pacjentów. Naukowcy wykazali, że utrata funkcji Rb1 — genu kluczowego dla prawidłowej kontroli cyklu komórkowego — zaburza mechanizmy naprawy DNA i zmusza komórki nowotworowe do uzależnienia się od dróg zależnych od ATR i PKMYT1. To uzależnienie tworzy „wąskie gardło” biologiczne, które można selektywnie zaatakować farmakologicznie.
„To przełomowe odkrycie. Guzy pozbawione Rb1 nie reagują na inhibitory CDK4/6, ponieważ terapia ta wymaga sprawnego Rb1 do kontrolowania podziałów komórkowych. Jednak ta sama wada czyni je wrażliwymi na zahamowanie ATR i PKMYT1. Teraz możemy zidentyfikować pacjentów, którzy mogą odnieść korzyść z zupełnie innej strategii terapeutycznej.”
Khandan Keyomarsi, Ph.D., profesor Experimental Radiation Oncology, University of Texas MD Anderson Cancer Center
Główne odkrycie pracy jest następujące: jednoczesne blokowanie ATR i PKMYT1 — białek odpowiedzialnych za utrzymanie stabilności genomu podczas podziału komórkowego — prowadzi do kumulacji uszkodzeń DNA, które komórka nie jest w stanie naprawić. Efektem jest intensywne uszkodzenie materiału genetycznego, uruchomienie apoptozy, zmniejszenie masy guza oraz wydłużenie przeżycia w modelach przedklinicznych. Innymi słowy, terapie skierowane równocześnie na te dwie ścieżki wywołują zjawisko określane jako syntetyczna letalność — celowe wykorzystanie już istniejącej wady molekularnej guza do jego eliminacji.
Mechanizm tej wrażliwości jest zrozumiały w kontekście funkcji Rb1. W warunkach prawidłowych Rb1 hamuje nadmierny podział komórek i pomaga w utrzymaniu integralności genomu. Utrata Rb1 przyspiesza gromadzenie się błędów w DNA i sprzyja transformacji nowotworowej, a równocześnie sprawia, że guzy stają się oporne na inhibitory CDK4/6, które wymagają funkcjonalnej ścieżki Rb1 do zatrzymania cyklu komórkowego. Jednak to samo uszkodzenie powoduje, że komórki nowotworowe są bardziej zależne od alternatywnych mechanizmów naprawczych — w tym od ATR i PKMYT1 — co można wykorzystać terapeutycznie.
W praktycznym ujęciu, zahamowanie obu białek jednocześnie przeciąża zdolności naprawcze komórek nowotworowych. W badaniach przedklinicznych strategia ta doprowadziła do regresji guzów i poprawy przeżycia zwierzęcych modeli, co wskazuje na potencjalną skuteczność podejścia przy zachowaniu selektywności wobec komórek z defektem Rb1.
Odkrycie ma także duże znaczenie kliniczne. Wiele inhibitorów ATR i PKMYT1 jest już w trakcie badań klinicznych, a niektóre z tych związków otrzymały przyspieszoną ścieżkę rozwoju (fast-track) od amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA). Przykładem jest prowadzane przez badaczy z MD Anderson badanie fazy I o nazwie MYTHIC, które testuje połączenie tych inhibitorów u pacjentów z wybranymi mutacjami w nowotworach litych. Uzyskane wyniki sugerują, że status Rb1 może posłużyć jako biomarker do identyfikacji pacjentów najbardziej predysponowanych do odpowiedzi na terapię łączoną ATR/PKMYT1.
Autorzy podkreślają ponadto, że deficyt Rb1 predykcyjnie wiąże się z większą wrażliwością na inne terapie powodujące uszkodzenia DNA, w tym klasyczną chemioterapię i radioterapię. Włączenie oceny statusu Rb1 do procesu podejmowania decyzji klinicznych mogłoby zatem pomóc w personalizacji leczenia i wyborze bardziej efektywnych strategii terapeutycznych dla tej grupy pacjentek.
Bibliografia i źródła: Jiang, X.-T., et al. (2025). Rb1 deficiency induces synthetic lethality with ATR and PKMYT1 coinhibition in breast cancer cell lines and patient-derived xenografts. Science Translational Medicine. DOI: 10.1126/scitranslmed.adx6797. Informacja o badaniu pochodzi z komunikatu prasowego University of Texas MD Anderson Cancer Center.
