Wpływ mikrobioty jelitowej na rytmy okołodobowe może być kluczem do zrozumienia, jak reakcje na stres zmieniają się w ciągu dnia. Odkrycie to może pomóc w opracowaniu nowych metod leczenia zaburzeń związanych ze stresem.
Jak mikrobiota jelitowa wpływa na stres?
Układ stresowy i system okołodobowy, choć pełnią różne funkcje, są ze sobą ściśle powiązane poprzez oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) oraz autonomiczny układ nerwowy. Odpowiedź na stres umożliwia organizmowi szybką reakcję na zagrożenia, podczas gdy rytmy okołodobowe pomagają przewidywać zmiany w otoczeniu.
Jednym z kluczowych elementów tych systemów są glikokortykoidy, hormony wydzielane w sposób rytmiczny, zarządzane przez centralny zegar biologiczny w nadskrzyżowaniowym jądrze podwzgórza (SCN). Ich wydzielanie jest najintensywniejsze w określonych porach dnia, co sprawia, że reakcja na stres różni się w zależności od pory doby – np. w szczycie rytmu okołodobowego organizm lepiej radzi sobie ze stresem niż w okresie niskiej aktywności.
Mikrobiota jelitowa wpływa na funkcjonowanie mózgu poprzez oś HPA, oddziałując na takie obszary jak hipokamp oraz ciało migdałowate, które regulują odpowiedź na stres. Bakterie jelitowe mają swój własny rytm dzienny, który podtrzymuje zdrowie metaboliczne organizmu. Zakłócenie tego rytmu prowadzi do nieregularnych poziomów glikokortykoidów oraz gorszej reakcji na stres.
Choć wcześniejsze badania badały te powiązania osobno, rola mikrobioty jelitowej w jednoczesnej regulacji rytmów okołodobowych i odpowiedzi na stres była dotychczas mało zbadana. Nowe badanie postawiło sobie za cel zrozumienie, jak mikrobiota jelitowa reguluje to współdziałanie.
Przebieg badania
W badaniu zbadano wpływ mikrobioty jelitowej na funkcjonowanie osi HPA, porównując skład mikrobiologiczny myszy poddanych działaniu antybiotyków (ABX) lub trzymanych w warunkach sterylnych (bez mikrobioty, GF). Część myszy poddano również przeszczepowi mikrobioty kałowej (FMT) od myszy GF lub ABX.
Aby ocenić reakcje na stres, myszy poddano testowi stresu ograniczającego. Podczas testu mierzono poziom glukozy oraz kortykosteronu we krwi. Dodatkowo analizowano zachowanie myszy w testach interakcji społecznej oraz otwartego pola.
Pobrano próbki z obszarów mózgu, takich jak hipokamp, ciało migdałowate, przysadka oraz nadnercza, aby przeprowadzić analizę RNA. Ekspresję genów oceniano za pomocą testu RT-PCR, a rytmy okołodobowe analizowano na podstawie pomiarów poziomów hormonów, takich jak kortykosteron, hormon adrenokortykotropowy (ACTH) oraz katecholaminy. Ponadto zastosowano sekwencjonowanie DNA mikrobiologicznego oraz metody metabolomiczne do oceny odpowiedzi tkankowych.
Wyniki analizy wielowymiarowej (multi-omics) pozwoliły na integrację danych, co umożliwiło głębsze zrozumienie interakcji między mikrobiotą jelitową a mózgiem.
Wyniki badania
Mikrobiota jelitowa, zwłaszcza bakterie z rodzaju Lactobacillus, takie jak Limosilactobacillus reuteri, miały znaczący wpływ na codzienne wahania poziomu kortykosteronu. U myszy GF (bez mikrobioty) oraz ABX (poddanych działaniu antybiotyków) zaobserwowano zmiany w czasie i intensywności wydzielania kortykosteronu, co wskazuje na zakłócenia naturalnych rytmów biologicznych.
W szczególności u myszy GF szczyt wydzielania kortykosteronu przesunął się na fazę ciemną doby, a u myszy ABX poziom hormonu był wyższy w innych porach dnia, co świadczy o poważnych zakłóceniach rytmów okołodobowych. Zmiany te były również widoczne w obszarach mózgu takich jak SCN, hipokamp oraz ciało migdałowate, które regulują zarówno rytmy okołodobowe, jak i reakcje na stres.
Dodatkowo, zmiany w ekspresji kluczowych genów związanych z rytmem okołodobowym i stresem zaobserwowano w tych regionach mózgu. Przekładało się to na zaburzenia rytmu wydzielania kortykosteronu, co może zwiększać podatność na zaburzenia psychiczne, takie jak depresja.
Deplecja mikrobioty wpływała także na metabolizm mózgu, szczególnie na szlaki związane z glutaminianem, kluczowe w odpowiedzi na stres. Zmiany w ekspresji genów w podwzgórzu i przysadce również wskazywały na zmniejszenie przepuszczalności bariery krew-mózg.
Na poziomie behawioralnym, myszy ABX wykazywały mniejszą interakcję społeczną po ekspozycji na stres, zwłaszcza w określonych porach dnia. Jednakże zachowanie myszy normalizowało się, gdy poziom kortykosteronu wracał do typowych wartości w późniejszych porach dnia. Dodatkowe eksperymenty z blokerami kortykosteronów potwierdziły, że stresogenne zaburzenia behawioralne są związane z poziomem tego hormonu.
Przeszczep mikrobioty kałowej wykazał również, że Lactobacillus reuteri może bezpośrednio wpływać na poziomy kortykosteronu, co dodatkowo potwierdziło rolę specyficznych bakterii jelitowych w modulowaniu odpowiedzi na stres.
Wnioski
Mikrobiota jelitowa reguluje odpowiedź na stres poprzez rytmy dobowo-okołodobowe, wpływając na kluczowe obszary mózgu zaangażowane w systemy stresowe i okołodobowe. Deplecja mikrobioty prowadzi do zakłóceń w wydzielaniu kortykosteronu oraz zmian behawioralnych specyficznych dla pory dnia.
Konieczne są dalsze badania, aby zidentyfikować sygnały mikrobiologiczne wpływające na rytm kortykosteronu, zrozumieć ich wpływ na mózg oraz opracować metody wdrożenia tych odkryć w badaniach na ludziach, co może mieć zastosowanie w leczeniu zaburzeń związanych ze stresem.
