Dlaczego patologia nie zawsze oznacza chorobę
Choroba Alzheimera dotyka obecnie ponad 55 milionów ludzi na całym świecie. Tradycyjnie kojarzona jest z odkładaniem się w mózgu blaszek amyloidowych oraz splątków białka tau. Jednak lekarze od dawna obserwują zagadkowe zjawisko: niektórzy pacjenci posiadają znaczne ilości tych złogów, a mimo to zachowują pełną sprawność umysłową. Badacze z VIB, KU Leuven, UK-DRI oraz Muna Therapeutics postanowili sprawdzić, co odróżnia te osoby od pacjentów, u których choroba postępuje.
Analizując tkanki mózgowe pochodzące od osób starszych z zaburzeniami poznawczymi, osób zdrowych oraz stulatków, zespół badawczy skupił się na mikrogleju. Są to komórki odpornościowe mózgu, które pełnią funkcję ochronną, monitorując środowisko neuronalne. Okazuje się, że ich zachowanie zmienia się drastycznie w miarę postępu choroby, a zrozumienie tych mechanizmów może otworzyć drogę do nowych metod terapeutycznych.
To była ekscytująca podróż z wieloma partnerami. Badanie, oparte w całości na materiale od ludzkich dawców, daje wgląd w jeden z mechanizmów odporności w procesie przechodzenia od zmian alzheimerowskich do demencji – mówi prof. Bart De Strooper z VIB-KU Leuven Center for Neuroscience.
Kluczowy moment przejścia
Aby precyzyjnie zbadać, jak rozwija się odporność, naukowcy połączyli zaawansowane metody analizy tkanek na poziomie pojedynczych komórek. Pozwoliło to na wyodrębnienie sześciu różnych obszarów tkankowych, które reprezentują poszczególne etapy rozwoju choroby. Najważniejszym odkryciem było zidentyfikowanie momentu przejścia między regionami zdominowanymi przez blaszki amyloidowe a tymi, w których pojawia się neurodegeneracja związana z białkiem tau.
W tym krytycznym punkcie mikroglej zmienia swój stan:
Proces prezentacji antygenu polega na wystawianiu materiału molekularnego w celu skoordynowania odpowiedzi immunologicznej. Zmiana ta wydaje się być biologicznym „punktem zwrotnym”, który decyduje o tym, czy patologia doprowadzi do uszkodzenia komórek mózgowych i demencji.
Dwie drogi do odporności
Badanie wykazało, że odporność na chorobę nie u każdego wygląda tak samo. Osoby po osiemdziesiątym roku życia, które posiadały blaszki amyloidowe, ale nie wykazywały objawów demencji, utrzymywały wczesną odpowiedź mikrogleju, nie przechodząc do jego późniejszego, bardziej destrukcyjnego stanu. Z kolei u stulatków zaobserwowano aktywację późniejszego programu mikrogleju, jednak – co istotne – nie była ona powiązana z akumulacją białka tau.
Oznacza to, że odporność nie polega jedynie na unikaniu patologii, ale na sposobie, w jaki mózg zarządza reakcją na te zmiany. Zrozumienie tych procesów pozwala na zmianę podejścia do leczenia. Zamiast skupiać się wyłącznie na usuwaniu blaszek amyloidowych, przyszłe terapie mogą koncentrować się na zachowaniu korzystnej aktywności mikrogleju lub kontrolowaniu przejść między jego różnymi stanami.
Eksperci podkreślają, że kluczowy może okazać się czas podania leku. Terapie mogą być najskuteczniejsze, jeśli zostaną wdrożone, zanim aktywność zapalna mózgu zostanie trwale powiązana z patologią białka tau i postępującą neurodegeneracją. Odkrycia te otwierają nowe możliwości w badaniach nad ścieżkami takimi jak TREM2, co może w przyszłości pozwolić na skuteczniejsze opóźnianie lub zapobieganie rozwojowi demencji.